کشف نقطه ضعف جدیدی در سرطان پروستات مقاوم به درمان

به گزارش اطلاعات آنلاین، محققان راهی بالقوه برای حمله به سرطان‌های پروستات یافته‌اند که با تغییر هویت سلولی خود از درمان فرار می‌کنند. ترکیب دو نوع دارو بسیاری از این تغییرات را معکوس کرده و رشد تومور را در آزمایش‌های پیش‌بالینی به شدت کاهش داده است و یک استراتژی جدید احتمالی برای بیماری‌های تهاجمی و مقاوم به درمان ارائه می‌دهد.

تقریباً از هر هشت مرد، یک نفر در برهه‌ای از زندگی خود به سرطان پروستات مبتلا می‌شود. بسیاری از بیماران از این بیماری جان سالم به در می‌برند، اما سرطان پروستات گاهی اوقات می‌تواند به سایر قسمت‌های بدن گسترش یافته و متاستاز شود.

در ایالات متحده، سرطان پروستات دومین علت اصلی مرگ ناشی از سرطان در بین مردان است.

بیشتر تومورهای پروستات در ابتدا شبیه غدد پروستات هستند و ژن‌های مرتبط با سلول‌های غده‌ای را بیان می‌کنند. رشد آنها نیز معمولاً به آندروژن‌ها (هورمون‌های مردانه مانند تستوسترون) بستگی دارد.

به دلیل این وابستگی است که مهارکننده‌های گیرنده آندروژن، درمان اصلی سرطان پروستات متاستاتیک هستند. این داروها در ابتدا می‌توانند به خوبی عمل کنند اما تقریباً همه بیماران در نهایت به آنها مقاومت نشان می‌دهند.

چگونه سرطان پروستات برای فرار از درمان تغییر شکل می‌دهد

برخی از تومورهای مقاوم پروستات با فعال کردن مسیرهای بیولوژیکی جایگزین که هویت سلول‌های آنها را تغییر می‌دهند، زنده می‌مانند. با این اتفاق، سلول‌های سرطانی برخی از ویژگی‌های غده‌ای خود را از دست می‌دهند و شروع به اتخاذ هویت‌های سلولی دیگر می‌کنند.

دانشمندان این فرآیند را تمایز متقابل می‌نامند.

محققان دانشگاه میشیگان دو مسیر را شناسایی کردند که ممکن است همزمان برای درمان تومورهای پروستات که دچار این تغییر شکل شده‌اند، هدف قرار گیرند.

محققان معتقدند که این استراتژی در نهایت می‌تواند پیامدهایی فراتر از سرطان پروستات داشته باشد. آنها امیدوارند رویکردهای مشابه بتوانند علیه سایر سرطان‌هایی که دچار تمایز متقابل می‌شوند، از جمله سرطان‌های ریه و پانکراس، مؤثر باشند.

تحقیقات قبلی، از دست دادن دو ژن TP53 و RB1 را با تمایز متقابل در سرطان پروستات مرتبط دانسته بود. با این حال، دقیقاً مشخص نبود که چرا از دست دادن این ژن‌ها باعث چنین تغییر چشمگیری در هویت سلول‌های تومور می‌شود.

«جوشی آلومکال»، پزشک، استاد پزشکی داخلی-خون‌شناسی/انکولوژی و عضو مرکز سرطان روگل، گفت: “ما دیدیم که این تغییر دو جنبه دارد: از دست دادن ژن‌های غده‌ای و فعال شدن برنامه‌های سلولی که باعث می‌شوند هویت به سلول‌های بنیادی تبدیل شود.”

دو دسته دارویی، جنبه‌های مختلف تغییر سرطان را هدف قرار می‌دهند

در آزمایش‌های جدید، محققان دریافتند که مهارکننده‌های برومودومین BET رشد رده‌های سلولی سرطان پروستات را کند می‌کنند. با این حال، این داروها سلول‌های سرطانی را از بین نبردند.

این امر باعث شد تا تیم به بررسی گروه دوم داروها به نام مهارکننده‌های DNA متیل ترانسفراز یا DNMT بپردازد.

مهارکننده‌های DNMT می‌توانند ژن‌هایی را که خاموش شده‌اند، دوباره فعال کنند. در این مورد، محققان به طور خاص به بازیابی ژن‌های غده‌ای علاقه‌مند بودند که اغلب با تغییر هویت سلول‌های سرطانی پروستات از بین می‌روند.

این مهارکننده‌ها قبلاً برای سایر بیماری‌ها، از جمله سرطان خون، تأییدیه FDA را دریافت کرده‌اند.

ترکیب دارویی، رشد تومور پروستات را کند می‌کند

سپس محققان مهارکننده‌های برومودومین BET را با مهارکننده‌های DNMT ترکیب کردند.

استفاده از این دو نوع دارو با هم، رشد رده‌های سلولی سرطان پروستات را مؤثرتر از استفاده هر یک از داروها به تنهایی سرکوب کرد.

محققان اثر مشابهی را در تومورهای پروستات کاشته شده در موش‌ها مشاهده کردند.

دکتر «ویل استورک»، متخصص آزمایشگاه تحقیقاتی در آزمایشگاه آلومکال، گفت: “وقتی از هر دو دارو استفاده کردیم، بخش قابل توجهی از تغییرات بیان ژن را که در تومورها رخ می‌دهد، معکوس کردیم که دلگرم‌کننده است.”

همچنین امیدوارکننده است که حتی در دوزهای بسیار پایین‌تر از دوز توصیه شده، شاهد کاهش قابل توجهی در رشد تومور بودیم و این ترکیب دارویی به خوبی توسط موش‌ها تحمل شد.”

یافته‌ها نشان می‌دهد که هدف قرار دادن هر دو طرف تبدیل سلول‌های سرطانی می‌تواند مؤثرتر از مسدود کردن تنها یکی از آنها باشد. یک دارو با برنامه‌هایی که هویت سلولی جایگزین را ترویج می‌کنند، تداخل می‌کند، در حالی که داروی دیگر به بازیابی فعالیت ژن غده‌ای که از بین رفته است، کمک می‌کند.

محققان اکنون می‌خواهند مشخص کنند که کدام ژن‌ها در درجه اول مسئول اثرات ضد توموری مشاهده شده در آزمایش‌ها هستند. آنها همچنین می‌خواهند نشانگرهای زیستی را شناسایی کنند که می‌توانند نشان دهند کدام بیماران به احتمال زیاد از ترکیب دارویی سود می‌برند.

پرسش اصلی دیگر این است که آیا درمان می‌تواند قبل از وقوع، تمایز را متوقف کند، نه اینکه سعی کند تومورها را پس از تغییر هویت درمان کند.

آلومکال گفت: “جلوگیری از ظهور تمایز، کلید بقای بیمار خواهد بود. تمایز بین بیمارانی که تومورهایشان هرگز تحت این گذار قرار نمی‌گیرند در مقابل بیمارانی که تومورهایشان ممکن است تحت این گذار قرار گیرند، به ما کمک می‌کند تا از این درمان به طور مؤثر و زودهنگام استفاده کنیم.”

نتایج این پژوهش در ژورنال JCI Insight منتشر شده است.